丹參的抗動脈硬化作用
來源
http://www.ym.edu.tw/dl/tramed/dansun.htm
洪傳岳
國立陽明大學教授兼教務長，台北榮民總醫院心臟內科主治醫師
Wu YJ, Hong CY, Lin SJ, Wu P & Shiao MS: Increase of vitamin E content in LDL and reduction of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits by a water-soluble antioxidant-rich fraction of Salvia miltiorrhiza. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 1998,18:481-486.
背景介紹
丹參(Salvia miltiorrhiza)是著名的「活血化瘀」中藥，神農本草經列為上品，古代廣泛用於心血管、血液類之疾病。過去數十年，中國大陸對丹參做了許多現代化的研究，尤以純化脂溶性的「丹參酮」，發現其明顯的抗血小板凝集作用，隨後將丹參、紅花、川芎、赤芍和降香製成「冠心二號方」，廣泛用於臨床上治療冠狀動脈心臟病，久為海內外心血管中藥研究者所熟知(1)。
1980年代，大陸學者從丹參分離純化水溶性丹參酸(Salvianolic acid)，後經北京中國醫學科學院藥物研究所劉耕陶教授等人，發現丹參酸在肝細胞有明顯的抗氧化作用(2)。但丹參酸的心血管作用則未有報告。
我於1990年代初期，擔任陽明大學傳統醫藥研究所所長期間，曾邀請對冠心二號方有深入研究的北京中國中醫研究院陳可冀教授來台講學，陳教授是中國科學院院士(學部委員)，北京西苑醫院的醫師，也是第一屆「立夫獎」的得獎人。他在中西醫結合的臨床及研究造詣，久為海內外所推崇。由於陳教授在丹參研究上的成就，使我對丹參也產生濃厚的興趣。1993年，甫由中國醫藥學院中醫學系畢業的吳懿哲醫師考入本所碩士班就讀，並由我擔任其論文指導教授。我指定他以丹參酸為研究題材，由陽明大學臨床醫學研究所林幸榮教授、台北榮民總醫院醫學研究部蕭明熙教授共同指導，並在榮總心臟科吳佩芬小姐的協助下，吳醫師在兩年內完成了丹參預防血管硬化的動物研究，並將碩士論文的主要內容，投稿於美國心臟學會所出版的「動脈硬化，血栓及血管生物學雜誌」，於1998年3月刊出，即為本文。由於本雜誌為國際上動脈硬化研究領域最好的雜誌，能在此雜誌發表中藥的研究成果，殊為不易。從投稿到刊登過程，就費了兩年多的時間。
論文內容簡介
本研究首先從中藥丹參備置一個含有約4.4%丹參酸B的抽取物。用化學檢定的方法，確定該抽取物能清除氧游離根，也抑制低密度脂蛋白(LDL)的氧化。接著以高膽固醇食物餵養紐西蘭白兔十二週。如果在飼料中添加5%的丹參抽取物，不僅可以降低血中膽固醇濃度，同時可以減少血中LDL的氧化，減少主動脈的動脈硬化及膽固醇沉積，還能減少血管內皮損傷的程度。丹參抽取物的這些效果，比飼料中添加1%probucol的效果較差，但是probucol會減少血中有益的高密度脂蛋白(HDL)，而丹參抽取物則不影響血中HDL的濃度。Probucol是己知兼有抗氧化作用之降血脂藥。
由於在飼料中，丹參抽取物只占5%，而丹參酸B又只占丹參抽取物的4.4%。所以飼料中丹參酸B含量只佔0.22%。雖然在化學檢定法中，丹參酸B之抗氧化強度，比probucol更強約四倍，但在動物活體實驗，丹參組降膽固醇及抗動脈硬化作用比不上probucol組，這是因為飼料中丹參酸B的含量比probucol低了很多的緣故。丹參抽取物降膽固醇的機轉本研究中並未探討。由於丹參和probucol皆會降低膽固醇，它們的抗動脈硬化效果是否因血中膽固醇下降所致？本研究發現，經過調整計算後，即使血中膽固醇含量在正常狀況，丹參和probucol仍有減少動脈硬化的效果，亦即它們所以能抗動脈硬化，不只是降低血中膽固醇所造成的。
本研究特別研究丹參抽取物防止動脈硬化的機轉。丹參酸是水溶性物質，不能與脂蛋白結合，但是從本研究數據可發現，LDL所含之維生素E，在丹參治療後會明顯上升。丹參所以能減少LDL的氧化，乃是因為它清除了血中的游離根，使得游離根不去消耗LDL所含的維生素E，LDL所含的維生素E增加，使得LDL免於被氧化轉變成會引發動脈硬化的氧化LDL，因而減少了動脈硬化。相反的，probucol是脂溶性物質，它會與LDL結合，並不會增加LDL所含的維生素E，所以丹參抽取物與probucol雖同有抗氧化作用，但它們的抗動脈硬化機轉還是有不同的。
論文內容討論
本論文所採用的研究方法相當複雜。比如血中脂蛋白的分離純化、LDL氧化程度的判定、動脈硬化面積的測量、血管內皮損傷的評估，都是動脈硬化研究的先進方法。另外，脂蛋白的維生素E含量、丹參酸B的濃度、丹參酸B與脂蛋白結合的程度，也涉及許多化學或藥物學的技術，所以本文所用的治療，雖然不是純化的藥物，而是中藥的抽取物，仍能被一流的雜誌所接受。一方面表示近來學術界對中藥研究的接受性提高，一方面也表示純化物不是藥物研究絕對必需的條件。只要能證明該抽取物含有可靠的成份並具備特殊的藥效，中藥抽取物的研究是有前景的。
中國醫學科學院藥物研究所黎蓮娘教授，提供純化的丹參酸B樣本，讓我們能比對丹參抽取物中丹參酸B的含量。我們也依據黎教授在學術雜誌發表，分離純化丹參酸B的方法來備置有抗氧化作用的丹參抽取物。我個人約十年前與黎教授在德國海德堡初識，若非黎教授在學術交流上的熱忱和藥物化學上的成就，我們可能也不會研究丹參酸。
中藥的現代化研究，是一種團隊的努力。我與林幸榮教授共事已有十六年，曾經合作進行許多心血管研究，他從國外引進高血脂白兔動脈硬化實驗模式，並建立內皮損傷的測定方法；蕭明熙教授主持台北榮民總醫院醫學研究部的脂質研究室，過去我與他曾合作做過許多血脂及中藥研究；吳佩芬女士在榮總心臟科，與我從事藥物研究也有十多年，我們把各人的技術、方法和經驗全部集合在一起，共同協助吳醫師來完成他的碩士論文研究，吳醫師的熱忱驚人，兩年內完成近乎博士論文份量的工作。回顧這樣一篇高水準論文所耗費的心血，我更加相信團隊合作是提昇中醫藥現代化研究的不二法門。
在現代醫學，使用抗血小板凝集劑(如Aspirin，Persantin)、抗氧化劑(如維生素E)和降膽固醇藥(如Statins)來治療動脈硬化及其併發症，己是眾所採用。丹參所含脂溶性丹參酮的抗血小板作用，已有許多研究證實。本文進一步發現其抗氧化作用及降膽固醇作用在動脈硬化的效果。古代醫書說：「一味丹參，功同四物(當歸、川芎、白芍、熟地)」。現代研究似乎顯示丹參同時有抗血小板凝集、抗氧化、降膽固醇和預防動脈硬化的效果，其臨床治療上的潛能是不能忽視的。
後續與前膽
目前中國大陸已普遍使用丹參治療心血管疾病，但仍未見符合嚴格「隨機、雙盲、對照」條件的臨床報告。所以在人體使用，丹參究竟以怎樣的劑型、劑量最好？在病情不同的病人，可以減少多少動脈硬化的併發症或死亡率？都還缺乏科學性的數據。另外近來國外有報告併用丹參及抗凝血藥會引起出血傾向(3)，所以服用丹參並非沒有副作用。它長期使用的安全性為何？究竟丹參與其他中西藥品併用，要如何調整丹參及其他藥品的劑量？都有待進一步的研究。總之，要想繼續提昇丹參研究的水準，造福更多病人，仍有許多工作需要進行，尤其是在病人做嚴格的臨床試驗，更是需要。
參考文獻
徐任生(編)：丹參－生物學及其應用。1990，北京，科學出版社。
Liu GT et al. Protective action of seven natural phenolic compounds against peroxidative damage to biomembranes. Biochem Pharmcol 1992;43:147-152.
Chan K et al. The effects of Danshen on Warfarin pharmacodynamics and pharmacokinetics of Warfarin enantiomers in rats. J Pharm Pharmacol 1995;47:402-406.
