論僵直性脊椎炎的致病機轉與肌肉組織纖維化的關連性

[唐先生]

--------------------{ 論僵直性脊椎炎的致病機轉與肌肉組織纖維化的關連性 }------------------------


   日前於網路瀏覽資訊時, 見到自由時報的一篇報導,網址是(http://www.libertytimes.com.tw/2007/new ... life14.htm ), 報導中提到"臀部有腫塊, 疼痛難忍, 可能是肌肉纖維化". 其中患者照 X 光顯示正常, 中西醫說是肌腱炎或纖維瘤, 而台北榮總週邊神經科主任蔡清標醫師解答: 臀部有硬塊, 不排除肌肉纖維化的可能, 一般為打針或外傷引起比較多. 我們先看看肌肉和肌腱之傷害或病變有那些, 例如: 破裂、血腫、肌腱炎、化骨性肌炎、肌腱破裂、鈣化等. 而打針( 亦即所謂肌肉注射 )同樣會引起肌肉纖維化, 這也是所有人都會有的傷害. 先敘述一個於95年4月間一位患者的病例. 該名患者女性, 年約40歲, 居住台中. 主述症狀為…有鼻病, 頸部不適, 心悸, 最令其痛苦的, 是無法安坐半小時以上. 因其臀部有高低, 導致久坐腰部脊椎疼痛不適. 詢問病史後, 瞭解該女性在學生時期, 身體狀況便不佳. 上述症狀困擾許久, 久治不癒, 單單頸椎歸位, 四處投醫無法改善, 如以20歲起算, 近20年的病史. 如何對治呢? 首先先整骨 ( 鼻樑骨歸位, 脊椎歸位 ), 而臀部的狀況經檢查後發現, 有大區域的氣滯問題. 因此以不埋針之神農氏施針手法施針於氣滯區域.未服任何藥物便已獲得極大改善. 該名患者竟然很感動, 她的身體好多年沒有這麼輕鬆了. 她的心悸問題與脊椎錯位有關, 而臀部則因單側肌肉萎縮, 導致骨盆和脊椎偏移, 產生酸痛. 而臀部肌肉萎縮的原因, 為臀部-肌肉注射-導致氣滯. 細胞未能正常發育肌肉組織為其病因. 如果打針注射於大腿肌肉上, 正好注射在"胃經"的路徑, 那這名被注射的孩童, 將來他的胃功能就會受到影響. 在民國60, 70年時仍有護士於肌肉注射時注射部位在大腿肌肉亦或於手臂肩膀, 這樣的話, 相關經絡的臟腑功能就會受到影響. 臂膀氣滯經過造病時程, 便有可能手臂無力, 五十肩, 手無法提起或酸痛. 但不是叫你別打針, 而是須注意注射藥物, 是否已經在肌肉組織中完全吸收擴散. 可能馬上有人會疑問, 打針有這麼嚴重嗎? 你可能不知道, 一個肩關節部位有多少的筋, 經, 絡, 脈, 神經, 血管. 只要有個小地方出問題, 隨著你個人的體質, 營養狀況, 生活工作環境, 飲食習慣, 環境壓力等, 一段時間後便會造病. 而肌肉組織纖維化的軟硬程度亦關係造病的快慢與輕重. 我們看西醫怎麼醫, 如果嚴重影響活動功能, 以手術取出肌肉組織纖維化硬塊; 西醫在對治疾病時, 並未考慮"氣"的觀念.以致一些疾病無從對治, 就如同台北榮總神經內科 蔡清標醫師提供給財團法人罕見疾病基金會的資料資料如下******罕病分類 / 罕病介紹 /  
分類代碼： 0711
疾病類別： 肌萎縮性側索硬化症(運動神經元疾病/漸凍人) Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
疾病名稱： 肌萎縮性側索硬化症(運動神經元疾病/漸凍人) Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
疾病介紹：  
現階段政府公告之罕見疾病： 是  
是否已發行該疾病之宣導單張： 是  
　　運動神經元疾病是一種進行性運動神經萎縮症，好發於40~50歲之中年人，已知毛澤東、「時間簡史」作者霍金，及前美國棒球選手路易都是這類疾病犧牲者。此症早期症狀輕微，可能只是末梢肢體無力、肌肉抽動及抽搐，容易疲勞等一般症狀，漸漸進展為肌肉萎縮與吞嚥困難，最後產生呼吸衰竭。依臨床症狀大致可分為二型：
四肢侵犯開始：症狀首先是四肢肌肉某處開始萎縮無力，然後向他處蔓延，最後才產生呼吸衰竭。
以延髓肌肉麻痺開始：在四肢運動還算良好之時，就已出現吞嚥、講話困難之現象，很快就進展成呼吸衰竭。
　　患者症狀主要以運動神經萎縮為主，感覺神經沒有受到侵犯，因此患者的心智狀態，七情六慾都是正常的，想想一個人頭腦清醒，卻四肢無法動彈，無法自行呼吸，內心的痛苦可想而知。
　　 一般而言，目前運動神經元疾病產生的原因並不十分了解，5﹪的病例可能與遺傳及基因缺陷有關，另外有部份的環境因素，如重金屬中毒、鉛中毒等都有報告過，不過90﹪的病例都是原發性，也就是”不明原因”。目前認為造成運動神經萎縮的主要原因，為細胞內的麩胺酸堆積過多，在運動神經元細胞內產生毒性，久而久之造成神經細胞的萎縮。
　　台灣究竟有多少人罹患此類的疾病？雖然並未作過類似的調查，但以國外十萬分之四的流行率來看，目前台灣應有八百人左右。
　　有很多肌肉萎縮的疾病，會先被誤診為運動神經元萎縮疾病，當發生肌肉萎縮時，必須先確認是神經或肌肉的疾病，若確定是神經引起的肌肉萎縮，則需再分辨是周邊神經或是運動神經元萎縮所引起。有些神經萎縮的病例可利用化學療法、血漿透析或注射高劑量免疫球蛋白來治療！因此為了確定是否為可治療成功的神經萎縮病變，必需做肌電圖、神經傳導速度、血清特殊抗體檢查，或甚至神經切片才可確認。在國外及台北榮總曾有少數個案，在診斷為運動神經元疾病後治療恢復的特例。
中華民國運動神經元疾病病友協會 　
資料來源：本會成立特刊/台北榮總神經內科 蔡清標醫師提供
***注意其中兩段敘述:[ 一般而言，目前運動神經元疾病產生的原因並不十分了解，5﹪的病例可能與遺傳及基因缺陷有關，另外有部份的環境因素，如重金屬中毒、鉛中毒等都有報告過，不過90﹪的病例都是原發性，也就是”不明原因”。目前認為造成運動神經萎縮的主要原因，為細胞內的麩胺酸堆積過多，在運動神經元細胞內產生毒性，久而久之造成神經細胞的萎縮。];[ 有很多肌肉萎縮的疾病，會先被誤診為運動神經元萎縮疾病，當發生肌肉萎縮時，必須先確認是神經或肌肉的疾病，若確定是神經引起的肌肉萎縮，則需再分辨是周邊神經或是運動神經元萎縮所引起。]其發病的作用機制仍然與( 遺傳及基因缺陷有關, 環境因素如重金屬中毒,鉛中毒等. 而運動神經萎縮的主要原因，為細胞內的麩胺酸堆積過多，在運動神經元細胞內產生毒性，久而久之造成神經細胞的萎縮 ). 意即細胞的運作機制遭到缺陷和破壞使其無法正常運作所導致. 有篇文章提到肌肉注射的問題, 您關心的事 /打針惹的禍/

http://ntuh.mc.ntu.edu.tw/Orth/health/hsc_inject.htm

 版權所有---台大醫院骨科部]黃世傑   醫師撰述, 該文說明肌肉注射不當對幼兒所造成的傷害.        
再看一罕見疾病案例, 資料如下******罕病分類 / 罕病介紹 /  
分類代碼： 1004
疾病類別： 進行性骨化性肌炎 Fibrodysplasia Ossificans Progressiva
疾病名稱： 進行性骨化性肌炎 Fibrodysplasia Ossificans Progressiva
疾病介紹：  
現階段政府公告之罕見疾病： 是  
是否已發行該疾病之宣導單張： 是  
　　進行性肌肉骨化症 ( Fibrodysplasia ossificans progressiva, myositis ossificans progressiva)是一種非常罕見的遺傳疾病。最早的病例報導可追溯到西元1692年，三百年來，文獻上有跡可尋的病例總數卻仍不超過千人。因太過罕見，至今發生率不明；如依據英國的統計結果粗略推估，臺灣兩千五百萬人口中，也不過十五個病例。（point prevalence rate in U.K.= 0.6/100萬 ）但實際上臺灣目前已知的病例屈指可數，在台北榮總神經內科高克培主任數十年的執業生涯中，也不過只有三例，一位是文中所描述的珊瑚小姐，一位則是最近才剛診斷的八歲小女孩，最後一位則由其他醫院報導提出；此疾病之罕見，由此可見一斑。
　　「進行性肌肉骨化症」雖說是顯性遺傳疾病，但大半的病患仍為突變、自然產生，不一定追溯得到家族史。不過，目前已知此病基因突變處在第四對染色體長臂上，將來，隨基因工程日新月異，應可提供更多診斷上、致病機轉上的助益。
　　「進行性肌肉骨化症」的特色是：1.骨骼先天的異常2. 進行性的肌肉骨化。此病患者先天的骨骼異常有很多種，包括粗短的手指腳趾，股骨頭先天較粗短，耳聾，頸椎變形......，其中最具特色的是腳趾大姆指為單一趾關節。病患其他腳趾和一般正常人腳趾一樣是兩節，但是大腳趾卻少了一節，因此外觀上特別粗短，又呈外翻姿勢。目前文獻上似乎沒有記載其他疾病會造成腳趾大拇指為單一關節，所以如果發現新生兒有此一先天異常，應提高警覺，以俾早期診斷。由於「肌肉骨化症」患者須避免任何肌肉的傷害，因此，如能在新生兒階段早期診斷，對患者有極大的價值。
　　因外觀極具特色，醫師可逕由外觀和X光診斷，不過因為和新生兒另一常見的先天異常(先天性外翻趾， Isolated congenital Hallux Valgus)外表有點形似， 家屬不應看到新生兒腳趾怪怪的，就自行診斷，造成不必要的恐慌。
　　此病另一特徵是「進行性的肌肉骨化」，可為自發性，也可因受傷造成。常見的情形是，病患注意到頭上或手上冒出硬塊，摸起來像骨頭，就醫進行切除手術，殊不知肌肉骨化症的特色，就是肌肉受傷時反而更容易引發骨化(Ectopic occification) ，所以手術後硬塊還會在原處復發，甚或越長越大，得不償失。或者是病患因為骨骼僵硬變形，四處求醫卻一直查不出病因，有時醫師會建議做肌肉切片或肌電圖以幫助診斷，然而因此病特有的骨化現象，反而造成切片處或肌電圖檢查的扎針處產生更多硬化的結節。因此，對「進行性的肌肉骨化症」的患者而言，應避免任何的肌肉傷害，包括外傷、肌肉切片、手術、肌肉注射、肌電圖檢查、拔牙......。
　　進行性肌肉骨化症的患者，一般在十多歲時會因肩關節、脊椎骨鈣化變形，而影響手臂的活動，二十多歲時髖關節也會受到波及，逐漸變得不良於行，最終只能長期臥床。脊椎側彎變形多半不可避免，而且會隨時間加劇，最後，造成胸廓呼吸時的擴張困難，而呼吸衰竭。長期臥床後，容易反覆出現肺炎、泌尿道感染，是造成肌肉骨化症患者死亡的常見原因。
　　此病目前尚無有效的治療藥物，有文獻報導類固醇和 Etidronate ( Ethane –1-Hyfroxy-1-diphosphonate)證實對部分病人在產生骨化的急性期有效，不過仍在研究階段，是否真正有益、能應用於臨床治療病人，仍需更多的研究證實。
資料來源：本會會訊第八期/台北榮總神經內科　廖翊筑醫師提供 /財團法人罕見疾病基金會/                                
***注意其中一段敘述:[此病另一特徵是「進行性的肌肉骨化」，可為自發性，也可因受傷造成。常見的情形是，病患注意到頭上或手上冒出硬塊，摸起來像骨頭，就醫進行切除手術，殊不知肌肉骨化症的特色，就是肌肉受傷時反而更容易引發骨化(Ectopic occification) ，所以手術後硬塊還會在原處復發，甚或越長越大，得不償失。或者是病患因為骨骼僵硬變形，四處求醫卻一直查不出病因，有時醫師會建議做肌肉切片或肌電圖以幫助診斷，然而因此病特有的骨化現象，反而造成切片處或肌電圖檢查的扎針處產生更多硬化的結節。因此，對「進行性的肌肉骨化症」的患者而言，應避免任何的肌肉傷害，包括外傷、肌肉切片、手術、肌肉注射、肌電圖檢查、拔牙......。];   可瞭解到肌肉傷害的嚴重性; 事實上在慢性運動傷害中所謂骨化性肌炎(myositis ossificans)就有清楚的炎症進程. 何謂"骨化性肌炎"呢?  就是肌肉在受傷發炎時本身會有自癒能力，此時的肌肉復原期若沒有給予充分的休息，重複性的"炎症反應"將導致肌肉發展出纖維化硬塊，此時若不及時加以處理，最後終將導致鈣化的結果，影響到肌肉正常功能的恢復以及彈性。 那何謂"慢性運動傷害"呢?  就是指經由長期累積多次微小傷害而產生身體構造損傷的現象。受傷者往往無法回想起受傷的時間點，以及在什麼動作、姿勢、或運動後發生的，主要的症狀描述為慢性疼痛、酸痛或疲勞等. 肌肉組織纖維化會造成韌帶和肌腱的鈣化，最後形成X光片上看到的骨刺。而骨刺和失去彈性的纖維化肌肉讓關節承受不正常的壓力，造成關節退化、椎間盤的擠壓和傷害，使得神經緊繃，導致嚴重疼痛、肌肉無力、肌肉萎縮甚至造成鈣化而癱瘓。
現在大家對肌肉組織纖維化會造成的影響已經有認識了, 但這跟僵直性脊椎炎的致病機轉有何關係呢? 在文章"引經入臟疾病----僵直性脊椎炎怎麼醫?"中已說明: 僵直性脊椎炎此病,非真病也.其病理起因是患者可能咳嗽,或打噴嚏,或 脊椎骨受碰撞,或脊椎骨運動施力方向錯誤,造成損傷埋下病因,使脊髓中樞神經系統與周邊神經造成拉扯損傷,使氣的路徑受阻,經過 一段致病時程後導致經絡氣滯,經絡氣滯其影響甚大,往往影響五臟六腑之功能性. 僵直性脊椎炎的症狀是可以用藥物來控制與舒緩 病情的, 但是尚有其他併發症的傷害, 對身體而言真的是損失慘重. 目前在實證醫學中, 僵直性脊椎炎的致病機轉都與基因或免疫 系統有關, 但是這些研究應該是以-已發病 ( 症狀不論輕重 ) 的患者做研究. 因此可能會忽略此病症狀的~ ( 形成啟始時間點 ) ,  患者並不自知故很難追蹤, 都是已經發病了. 每個人的基因與身體機能都有差異. 但細胞在基本構造上, 大家是一樣的, "細胞學" 裡的細胞培養實驗中, 在實驗室中培養細胞時，若要細胞不死亡，只要在該細胞之生命分裂次數未終了時，順利供給養分，去除代 謝廢物，則該細胞將不會死亡；若僅供給養分而不排除代謝廢物的話，將造成細胞被自己毒死。而特化細胞在實驗室中培養時, 依 舊保有其在人體組織中的特化功能與職責, 所以，要維持細胞健康的道理很簡單，只要營養供給充分，代謝廢物排除順利，並且避 開環境中殘害健康的危險因子，即可保持身體正常運作維持健康了。若從整個人體環境之運作正常和諧，就須維持動態恒定。而要 達成此需求，神經系統扮演極其重要的角色，神經系統未能於正確位置執行其功能時，身體內必會產生多種病變。

從以上所舉出的罕見疾病案例及慢性運動傷害造成肌肉組織纖維化的後續致病進程, 我們可看出肌肉與神經之相互關連性 .在生理學及細胞學中, 很明確的知道在人體組織細胞的生存環境, 必須維持一穩定的動態恆定才能運作正常. 要看出僵直性脊椎炎的致病機轉, 必須從基礎醫學中探討: 目前所知在組織相容性抗原HLA-B27（B27型人類白血球抗原）與僵直性脊椎炎的關係, HLA-B27是獨特的僵直性脊椎炎相關基因，主要是因HLA-B27蛋白在細胞內生成過程不完整，容易摺疊錯誤 （misfolding），因堆積細胞內質網內，造成內質網壓力（ER stress）, 內質網是細胞內修飾、折疊分泌性蛋白質和膜蛋白的一個重要胞器，在細胞面對壓力時也扮演了一個關鍵的反應角色，來處理分解一些折疊不良的蛋白質。但是當過多的內質網壓力存在時，就會引發細胞死亡。內質網壓力會啟動發炎相關基因，引起發炎反應. 發炎反應就是當　"組織受傷”且外來生物侵入宿主組織後，一些化學誘導物(如組織銨等)會由宿主的組織細胞或侵入物產生而引起一連串複雜的反應，稱之發炎反應。反應發生包括三項主要作用，即血管擴張、增加微血管的通透性(permeability)、和吞噬細胞的滲出。最後，吞噬細胞會聚集在感染處吞吃侵入物(如細菌)，並放出溶解酵素，會傷害附近的健康細胞，進而造成組織的損傷。發炎處的典型癥兆為"紅、腫、熱、痛"。 此外，HLA-B27的結構特性易形成雙合體（Homodimer），因此能與各種抗原結合。雙合體本身也可以是抗原，可與免疫細胞上的受體結合，引起免疫反應。人類組織相容性抗原是由位在第六對染色體之主要組織相容性複合體基因所製造的蛋白質, 而染色體中的基因(DNA), 經常因為內外的損害因素遭到破壞以致基因所製造的蛋白質也造成錯誤及損害. DNA損傷的因素可分為兩大類型：1.內源性損傷，例如被正常代謝的副產物活性氧分子攻擊而導致的損傷（自發突變）；2.外源性損傷，由外部因素引起，例如：1.太陽的紫外射線 2.其他頻率的輻射 3.水解和熱解 4.某些植物毒素 5.人造的突變物質 6.腫瘤的化學療法和放射線療法. 在細胞分裂之前，損傷DNA的復製會引起錯誤鹼基與損傷鹼基相對立性的結合。子代細胞由遺傳而繼承了錯誤的鹼基之後，也就成了變異細胞（帶了突變的細胞），從此再無退路（除非通過很少有的回復突變和基因轉換, 例如DNA修復機制）。DNA的損害類型1.內生性的DNA損害類型以影響DNA的初級結構為主，2.只有比較嚴重的外生性的DNA損害才有機會造成DNA二級結構的破壞。但終究是產生變異的細胞及錯誤的基因蛋白質生成過程, 細胞運作機制被破壞而錯誤. 就如HLA-B27蛋白在細胞內生成過程不完整，容易摺疊錯誤,  造成內質網壓力, 當過多的內質網壓力存在時，就會引發細胞死亡。內質網壓力會啟動發炎相關基因，引起~發炎反應.

發炎反應能保護身體而且是維持健康的必要過程, 但是這些必要過程也可能會傷害身體; 就算有一些發炎是由病原所引起, 然而發炎反應有時卻造成比病原本身所引起的傷害更嚴重. 例如於前述肌肉組織在受傷發炎時本身會有自癒能力，此時的肌肉復原期若沒有給予充分的休息，重複性的"炎症反應"將導致肌肉發展出纖維化硬塊，此時若不及時加以處理，最後終將導致鈣化的結果，影響到肌肉正常功能的恢復以及彈性, 這都是肌肉組織在發炎反應中必然的進程. 而肌肉組織纖維化亦是身體自保的途徑. 最近可愛的徐若瑄小姐傳出因臉部注射肉毒桿菌導致臉部肌肉僵硬, 肌肉注射亦是肌肉組織損傷的狀況, 所以導致臉部肌肉僵硬並不意外. 而探究僵直性脊椎炎的致病機轉與肌肉組織纖維化的關連性已經有個病理的架構觀念, 現在可以知道肌肉組織纖維化會造成韌帶和肌腱的鈣化，最後形成X光片上看到的骨刺。而骨刺和失去彈性的纖維化肌肉讓關節承受不正常的壓力，造成關節退化、椎間盤的擠壓和傷害，使得神經緊繃，導致嚴重疼痛、肌肉無力、肌肉萎縮甚至造成鈣化而癱瘓。於( 從針炙療效談古訓~寧失其穴　勿失其經 ~之奧義 )此篇文章中所撰述 :人之所以能夠存活, 關乎一口"氣", 氣在人體內運行, 所謂"氣能推血", "血能載氣",  人體內所有的經'筋'絡'脈'腠'神經'血管'淋巴管, 皆是"氣"所運行的路徑. 因此, 一旦有外在因素壓迫而導致氣滯, 如筋骨損傷或壓迫或疲勞或睡眠不足, 即可生成氣結, 並於"氣滯致病時程"約七年上下, 視各人體質'營養狀況'臟腑功能與生活環境, 各有長短時間不等而造病, 即為引經入臟之"病起". 其中經'筋'絡'脈'腠基本上為緻密結締組織, 相容於肌肉組織中, 而結締組織富含膠原纖維, 一旦有" 病因 "造成肌肉組織纖維化, 將擠壓和傷害神經, 血管, 淋巴管的正常運作. 呈現的病徵即可能為神經緊繃, 嚴重疼痛, 肌肉無力, 肌肉萎縮, 甚至造成鈣化而癱瘓. 肌肉組織纖維化後亦能使骨骼錯位, 因為肌肉萎縮僵化會拉扯相連骨骼而導致錯位, 這也解釋脊椎骨會逐漸密合的病徵. 當患者可能因咳嗽,或打噴嚏,或 脊椎骨受碰撞,或脊椎骨運動施力方向錯誤,造成肌肉及神經損傷, 如又有慢性運動傷害的累積, 亦即長期多次微小傷害而產生身體構造損傷的現象( 受傷者往往無法回想起受傷的時間點，以及在什麼動作、姿勢、或運動後發生的 ), 這就是大家忽略此病症狀的~ ( 形成啟始時間點 ).  最後便可能產生僵直性脊椎炎的病徵, 如果治療方向錯誤, 那就會使病情逐漸惡化及其他併發症的產生. 中醫本著經絡與氣血的實證理論, 在基礎醫學中都有它的意涵. 面對僵直性脊椎炎的狀況, 您要如何思考呢??............撰文者    唐述川  2007/09/10