幽門螺旋菌：胃的友善敵人{轉貼}
來源：
http://www.sciam.com.tw/read/readshow.a ... DocNo=1037
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幽門螺旋菌和我們有著奇妙的互動，它不僅能調節胃酸的分泌，也是科學家追蹤人類遷徙的重要標記。
撰文╱布雷塞（Martin J. Blaser）
翻譯卅涂可欣
幽門螺旋菌（Helicobacter pylori）是人類最古老、也是最親密的同伴之一，然而科學家卻花了一個多世紀才認清它們。德國解剖學家早在1875年就發現人類的胃黏膜層裡住著一種螺旋菌，但因為無法培養出純系菌株，這項結果就遭到忽視而遺忘。一直到了1982年，澳洲醫生馬歇爾（Barry J. Marshall）和華倫（J. Robin Warren）才分離出這種細菌，讓科學家終於能開始探討幽門螺旋菌在胃中的角色。接下來的10年裡，研究人員發現胃裡帶有這種微生物的人，罹患消化性潰瘍（胃壁或十二指腸壁破損）的風險較高；而幽門螺旋菌還可能引發一種最常見的胃癌。
當科學家漸漸得知幽門螺旋菌的重要性時，也同時發現，這種細菌的據點正逐漸失守。雖然幾乎所有開發中國家的成年人都帶有這種微生物，但已開發國家的感染率卻降低了很多。美國的流行病學家相信，由於公共衛生的改善和抗生素的普遍使用，阻礙了細菌的傳播，使得過去100年來，幽門螺旋菌在已開發國家正逐漸消聲匿跡。當幽門螺旋菌節節敗退時，消化性潰瘍和胃癌的罹患率也跟著降低；然而與此同時，食道疾病（包括胃酸逆流和一種特別容易致命的食道癌）卻有激增的現象，有廣泛而充足的證據顯示，這些疾病的增加與幽門螺旋菌的消失有關。
這種細菌實際上可能會保護人們免於食道疾病，這有著重要的意義。譬如說，對於目前用來根除胃中幽門螺旋菌的抗生素療法，應重新加以評估，以免其傷害大於效益。為充份了解幽門螺旋菌對健康的影響，研究人員一定得詳察這種微生物和宿主之間複雜的互動網絡。最後，研究幽門螺旋菌，將可協助我們了解其他寄居在人體內的細菌，以及人類和細菌發展出如此密切關係的演化過程。
多樣化的幽門螺旋菌
科學家著手研究幽門螺旋菌後，很快就發現，從不同人身上分離出來的菌株，具有高度的歧異性。（光是在同一個人胃裡，就可能找到多種菌株。）雖然這些菌株的外表相同，它們的遺傳密碼卻有極大的差異。研究人員已定出了兩個菌株的基因組DNA序列：兩者皆有一個小型染色體，由將近170萬個核苷酸組成，約有1550個基因。（比較一下，寄居在人類腸道內的大腸桿菌有500萬個核苷酸，人類則有約30億個。）驚人的是，這兩株幽門螺旋菌的基因組中，有6%的基因是各菌株所獨有的；即使是兩菌株都有的基因，其核苷酸序列也有相當程度的變異。
同一物種裡存在這樣高的歧異度，實在非常罕見。人類和黑猩猩是兩個不同的物種，然而兩者的遺傳差異和幽門螺旋菌菌株間的變異相比，卻是小巫見大巫：人類和黑猩猩的基因組，有99%的序列是一模一樣的！幽門螺旋菌基因組的高度變異，顯示這種細菌要不是歷史悠久，就是沒有一種特別的變異型最能適應人類胃裡的環境，進而取代其他菌株。事實上，上述兩個說法都對。
我的實驗室已經鑑定出兩種特別型態的變異。我們在1989年時，將選取的幽門螺旋菌基因片段插入大腸桿菌的DNA中，讓大腸桿菌製造幽門螺旋菌的蛋白質，以此建立了幽門螺旋菌的基因庫。接著我們利用胃裡帶有幽門螺旋菌的人（就是我！）的血清，來篩檢大腸桿菌產生的蛋白質樣本。由於我的免疫系統已接觸過幽門螺旋菌，血清中的抗體能辨認幽門螺旋菌的一些蛋白質。我身體的抗體辨識出來的第一個樣本，帶有一段我們現在稱為cagA 的基因，負責製造蛋白質「細胞毒素攜帶抗原A」（cytotoxin-associated antigen A，簡稱CagA）。 cagA 是第一個發現只出現在部份幽門螺旋菌、而非所有菌株皆有的基因。後來研究顯示，感染了帶有cagA 基因的幽門螺旋菌的人，和感染缺乏此基因菌株的人比較起來，有較高機率會發展成消化性潰瘍或胃癌。
我們現在知道，幽門螺旋菌染色體上cagA所在的區域內還有其他的基因，會生成「第四型分泌系統」（type IV secretion system，簡稱TFSS）所需的蛋白質，細菌會組裝這套系統，用來把複雜的大分子運送到宿主的細胞內。舉例來說，造成百日咳的百日咳嗜血桿菌（Bordetella pertussis），就是利用TFSS將毒素注入人類呼吸道的細胞內。2000年時，德國、日本、義大利和美國的研究小組檢定出在cagA 基因附近有數個負責TFSS的基因，它們製造的蛋白質可組裝成一個迷你、類似「皮下注射針頭」的結構。這個結構可以把CagA蛋白質注射到胃壁的上皮細胞內，這也解釋了為什麼我的體內會有針對這種蛋白質的抗體。
CagA蛋白質進入上皮細胞後，宿主細胞內的酵素會幫細菌蛋白質加上一些化學修飾，讓它能與數個人類蛋白質作用，而這些反應最終會影響細胞的形狀、分泌，以及與其他細胞間的傳訊。因此帶有 cagA 基因的幽門螺旋菌菌株，會對胃壁造成較嚴重的發炎反應和組織損傷。這些差異或許可解釋，感染cagA 基因菌株的人罹病率較高的現象。
1980年代末期，我實驗室裡的一名博士後研究員柯佛（Timothy Cover），開始研究某些幽門螺旋菌菌株，這些菌株會讓實驗室中培養的上皮細胞形成大洞（液泡）。我們發現造成這種現象的物質是一種毒素，我們稱它為「液泡毒素」（VacA），它的基因則稱為vacA 。液泡毒素除了會讓細胞形成液泡外，它還會讓胃部抵禦感染的白血球喪失活力，減弱對幽門螺旋菌的免疫反應。和cagA 不同的是，所有的幽門螺旋菌菌株都具備vacA 基因，但彼此的序列卻有很大的差異，僅有一些菌株能夠製造功能完備的毒素。來自英國的客座博士後研究員艾瑟頓（John C. Atherton）發現了vacA 的四個主要變型：m1和m2是在vacA基因的中間區域帶有變異， s1和s2則是在蛋白質訊號段（也就是讓蛋白質能夠穿過細胞膜的部份）的基因序列帶有變異。後續的研究顯示，s1基因型還可以再細分為至少三種亞型：s1a、s1b和s1c。
胃裡有幽門螺旋菌寄居時幽門螺旋菌與宿主的細胞交互作用的一例，就是利用發炎（上圖中紅色的組織）來調節胃裡的酸度。當酸度過高不利於幽門螺旋菌時，帶有cagA 基因的菌株就會製造大量的CagA蛋白質，該蛋白質會引發宿主的發炎反應，組織發炎後會透過激素，調節胃壁上的胃酸製造細胞，進而降低胃裡的酸度。
帶有 m1和s1基因型的幽門螺旋菌，製造的液泡毒素殺傷力最強。因此我們並不意外，如果體內菌株的vacA 基因型是m1或s1、再加上cagA 基因，此人罹患胃癌的機率最高。讓事情更複雜的是，有些人的自身基因還會助長細菌所引起的發炎反應，更容易罹患胃癌。最糟糕的情況就是一個帶有促發炎基因的人，胃裡又寄居著帶有cagA 和s1/m1 vacA 基因型的幽門螺旋菌。大部份的胃癌病例，都是這種高危險群的宿主，又正好碰上侵略性特別強的菌株。
追溯幽門螺旋菌與人類的遷移史當科學家知道如何區別從世界各地採集回來的幽門螺旋菌後，便開始調查在不同地區流傳的菌株是否有差異。我們和荷蘭德芙診斷實驗室的范多恩（Leen-Jan van Doorn）合作，發現vacA 基因變異型有聚集在特定地理區域的傾向： s1c菌株主要分佈在東亞，s1a在北歐，s1b在地中海地區。
我和我的同事派瑞茲–派瑞茲（Guillermo I. Perez-Perez）對拉丁美洲的菌株格外感興趣，因為這項結果將可顯示幽門螺旋菌是在何時、又是如何傳到新大陸的。起初我們發現，最常見的菌株是地中海型的s1b菌株，顯示幽門螺旋菌是經由西班牙和葡萄牙殖民者、或非洲黑奴傳來。然而我們意識到這些研究主要是在拉丁美洲沿海城市進行，當地居民混雜了歐洲、非洲和美洲印地安人的後裔。於是我們又和委內瑞拉科學研究院的貝約（Maria Gloria Dominguez Bello）合作，分析艾雅庫求港居民的胃部樣本，艾雅庫求港是委內瑞拉奧利諾科河旁的一個市鎮，住著較多亞馬遜原住民。我們在這裡發現的菌株主要是在東亞流行的s1c基因型。這項研究證明，幽門螺旋菌也跟著美洲印地安人的祖先，越過白令海峽傳到美洲，因此它們在人類體內至少已經存在1萬1000年了。
幽門螺旋菌與胃壁細胞的作用機制幽門螺旋菌利用一種類似皮下注射針頭的構造（稱為第四型分泌系統），將CagA蛋白質注射入胃壁的上皮細胞（上圖）。幽門螺旋菌同時還會釋出液泡毒素，讓上皮細胞內形成空洞。
我們最近還與德國柏林的馬克士普朗克感染生物學研究所的阿奇特曼（Mark Achtman）、法魯希（Daniel Falush）和他們的同事合作，發現所有現代幽門螺旋菌的菌株，都可以追溯到五個古老的族群：其中兩個來自非洲，兩個源自歐亞西部和中部，一個來自東亞。事實上，幽門螺旋菌的遺傳變異可以用來追溯人類過去六萬年來的遷徙和定居模式。由於幽門螺旋菌的遺傳歧異度遠高出現代智人，這種細菌比人類粒線體DNA（最常用來做為人類遷徙研究的標記），更能釐清族群遷移的歷史。當研究人員想為人類遷移史標定時鐘刻度時，粒線體可提供時針的資訊，而幽門螺旋菌的基因序列則可做為更精準的分針。
一種微生物的滅絕
人類是幽門螺旋菌唯一的宿主，這種細菌靠口對口、或口對臉來散播。已開發國家感染率遠低於其他地區，這樣的地理性差異，部份原因可能是過去一世紀以來歐美和其他已開發國家公共衛生的改善。但我相信抗生素的普遍使用，也是造成幽門螺旋菌逐漸消失的原因；即使是為了任何理由短期服用抗生素，都會消滅體內的細菌。在較不常使用抗生素的開發中國家，10歲以上的孩童70~100%胃裡有幽門螺旋菌，大部份的人終其一生胃裡都有這種細菌；相對地，現在美國出生的小孩不到10%體內有這種微生物，這個差異顯示了人類微生物學的一個重大改變。
再者，幽門螺旋菌的消失可能是一項警訊，顯示可能也有其他微生物同樣面臨滅絕的命運。幽門螺旋菌是唯一能在人類胃裡的酸性環境下生存的細菌，它的存在與否，可以很容易經由血液、糞便、呼吸或胃的組織樣本檢驗出來；但是我們身體其他部位，像是口腔、結腸、皮膚和陰道，也都存在著複雜的原生生物族群，如果有另一種常見的細菌消失了，我們連偵測它減少的診斷工具都沒有。
幽門螺旋菌的消失會有什麼影響呢？如前所述，已開發國家的消化性潰瘍（除了因服用阿斯匹靈或布洛芬之類的非類固醇類消炎藥物引起的潰瘍）和胃癌的罹患率明顯降低。由於這些疾病需要多年的時間才會發展，尤其是胃癌，因此罹病率降低的現象實際上會比幽門螺旋菌感染率的降低延遲數十年，然而目前下降的情形已相當驚人。1900年時胃癌仍是美國主要的癌症殺手，到了2000年時胃癌發生率和死亡率已降低80%以上，現在已遠遠落在結腸癌、攝護腺癌、乳癌和肺癌之後。而且有充足的證據顯示，幽門螺旋菌的持續滅絕，在胃癌發生率降低的現象中扮演了重要的角色，這是個好消息。
然而與此同時，有另外一類食道方面的新型疾病，罹病率卻意外激增。1970年代初期起，美國、英國、瑞典、澳洲的流行病學家都注意到食道腺癌病例的陡升，這是一種發生在胃部上方的食道內壁、極具侵略性的癌症。在美國，食道腺癌的發生率一年增加7~9%，使它成為美國成長最快的重大癌症。患者在診斷出有食道腺癌後，五年後的存活率不到10%。
這些可怕的癌症是從哪裡冒出來的？我們知道，造成這種癌症最主要的危險因子是「胃食道逆流疾病」（gastroesophageal reflux disease）：胃部的酸性物質回湧至食道，而引發慢性發炎疾病，又常稱為「胃酸逆流」。這種症狀一直到1930年代才在醫學文獻上出現，然而從那之後，胃酸逆流的罹患率就節節升高，現在這種疾病在美國和其他西歐國家都相當普遍。胃酸逆流可能會引發巴瑞特氏食道症（Barrett's esophagus），這種癌前病變的現象是1950年代由英國外科醫師巴瑞特（Norman Barrett）最先提出。巴瑞特氏食道症的增加剛好和胃酸逆流的增加相呼應，而有這些症狀的患者得到食道腺癌的風險也較高。我們現在已經知道，胃酸逆流會啟動一個約20~50年的病程：在某些病例中，這種症狀會慢慢演變成巴瑞特氏食道症，然後惡化為腺癌（參見右圖），和其他上皮組織逐漸發展出癌症的情況類似。但是胃酸逆流和它後續的疾病，為什麼會變得越來越普遍呢？
這些疾病的出現，正好是在幽門螺旋菌逐漸消失之際，不禁讓人懷疑兩者間是否有關聯。當我在1996年提出這項關聯時，得到的反應最初是不感興趣，而後變成帶有敵意；然而最近幾年來，有越來越多的研究支持，寄居胃部的幽門螺旋菌實際上可避免胃酸逆流而保護食道。此外，帶有cagA的菌株（也就是毒性最強、會造成潰瘍和胃癌的菌株）似乎對食道的保護也比較強！1998年，我們和美國國家癌症研究院的研究人員合作，發現感染了帶有cagA幽門螺旋菌菌株的人，下食道與胃最靠近食道的部位發展出腺癌的風險顯著較低。接著我們和美國克里夫蘭醫院及荷蘭伊萊茲馬斯醫學中心的研究人員合作，證實胃酸逆流及巴瑞特氏食道症，也和幽門螺旋菌的感染有類似的關聯；其他來自英國、巴西和瑞典的獨立研究，也得到同樣的結論。然而或許是因為研究人員採用的方法不同，並不是所有的研究人員都發現這種效果，儘管如此，現有的科學證據已相當具有說服力。
幽門螺旋菌的天然棲息地是人類胃壁上的黏膜層。
科學人2005年3月號
大多會剩下病母1到2分 
